Перспективті зерттеу: ПТР негізіндегі қанның ктДНҚ метилдену технологиясы колоректальды қатерлі ісік үшін MRD бақылауының жаңа дәуірін ашады.

Жақында JAMA Oncology (IF 33.012) Фудан университетінің онкологиялық ауруханасының профессоры Цай Гуо-ринг пен Шанхай Цзяо Тонг университетінің Медицина мектебінің Ренжи ауруханасының профессоры Ван Цзиннің командасының маңызды зерттеу нәтижесін [1] жариялады. Айналымдағы ісік ДНҚ метилденуі және тәуекелді стратификация арқылы колоректальды обырдың I-III сатысы үшін тәуекелді стратификациялау)». Бұл зерттеу колоректальды обырдың қайталануын болжау және қайталану мониторингі үшін ПТР негізіндегі қанның ctDNA мультигенді метилдену технологиясын қолданатын әлемдегі алғашқы көп орталықты зерттеу болып табылады, бұл колоректальды обырдың клиникалық қолданылуын айтарлықтай жақсартады деп күтілуде MRD анықтау технологиясының әдістерімен салыстырғанда үнемді техникалық жолды және шешімді қамтамасыз етеді, колоректальды обырдың қайталануын және пациенттің өмір сүру сапасын айтарлықтай жақсартады. Зерттеу журнал мен оның редакторлары тарапынан да жоғары бағаланды және осы нөмірде негізгі ұсыныс қағазы ретінде көрсетілді және оны қарауға Испаниядан профессор Хуан Руиз-Баньобре мен Америка Құрама Штаттарынан профессор Аджай Гоэль шақырылды. Зерттеу туралы АҚШ-тағы жетекші биомедициналық медиа GenomeWeb де хабарлады.

Колоректальды қатерлі ісік (CRC) - Қытайдағы асқазан-ішек жолдарының кең таралған қатерлі ісігі. 2020 Халықаралық қатерлі ісіктерді зерттеу агенттігінің (IARC) деректері Қытайдағы 555 000 жаңа жағдай әлемнің шамамен 1/3 бөлігін құрайтынын көрсетеді, бұл Қытайда жиі кездесетін қатерлі ісік ауруларының екінші орынға көтерілуімен; 286 000 өлім дүние жүзінің шамамен 1/3 бөлігін құрайды, бұл Қытайдағы қатерлі ісік өлімінің бесінші жиі кездесетін себебі болып табылады. Қытайдағы өлімнің бесінші себебі. Бір қызығы, диагноз қойылған науқастардың арасында TNM I, II, III және IV сатылары сәйкесінше 18,6%, 42,5%, 30,7% және 8,2% құрайды. Науқастардың 80%-дан астамы ортаңғы және кеш кезеңдерінде, ал олардың 44%-ында бауыр мен өкпеге бір мезгілде немесе гетерохронды дистанциялық метастаздар бар, бұл өмір сүру кезеңіне елеулі әсер етіп, тұрғындарымыздың денсаулығына қауіп төндіреді және ауыр әлеуметтік және экономикалық жүктемені тудырады. Ұлттық онкологиялық орталықтың статистикасына сәйкес, Қытайда тоқ ішек обырын емдеу құнының орташа жылдық өсімі шамамен 6,9% -дан 9,2% -ға дейін, ал диагноз қойылғаннан кейін бір жыл ішінде пациенттердің жеке денсаулығына жұмсалатын шығындар отбасы табысының 60% құрауы мүмкін. Онкологиялық науқастар аурудан зардап шегеді, сонымен қатар үлкен экономикалық қысымға ұшырайды [2].
Колоректальды қатерлі ісік зақымдануының 90 пайызы хирургиялық жолмен жойылуы мүмкін, ісік неғұрлым ертерек анықталса, радикалды хирургиялық резекциядан кейінгі бес жылдық өмір сүру деңгейі соғұрлым жоғары болады, бірақ радикалды резекциядан кейінгі жалпы қайталану деңгейі әлі де шамамен 30% құрайды. Қытай халқының тоқ ішек қатерлі ісігінің бес жылдық өмір сүру деңгейі I, II, III және IV кезеңдері үшін сәйкесінше 90,1%, 72,6%, 53,8% және 10,4% құрайды.
Минималды қалдық ауру (MRD) радикалды емдеуден кейін ісіктердің қайталануының негізгі себебі болып табылады. Соңғы жылдары қатты ісіктерді MRD анықтау технологиясы жылдам дамыды және бірнеше ауыр салмақты бақылау және интервенциялық зерттеулер операциядан кейінгі MRD күйі колоректальды қатерлі ісіктің операциядан кейінгі қайталану қаупін көрсете алатынын растады. ctDNA тестісінің артықшылығы инвазивті емес, қарапайым, жылдам, үлгінің жоғары қолжетімділігімен және ісіктердің гетерогенділігін жеңеді.
АҚШ-тың тоқ ішек қатерлі ісігіне арналған NCCN нұсқаулары және тоқ ішек қатерлі ісігіне арналған қытайлық CSCO нұсқаулары екеуі де тоқ ішек қатерлі ісігінде операциядан кейінгі қайталану қаупін анықтау және адъювантты химиотерапияны таңдау үшін ctDNA сынағы тоқ ішек қатерлі ісігінің II немесе III сатысы бар науқастарға адъювантты емдеу шешімдерін қабылдауға көмектесетін болжамды және болжамды ақпарат бере алады. Дегенмен, бар зерттеулердің көпшілігі күрделі процесске, ұзақ уақытқа жеткізуге және жоғары құнына ие [3], жалпыланудың шамалы жетіспеуі және онкологиялық науқастар арасында таралуы төмен, жоғары өнімді секвенирлеу технологиясына (NGS) негізделген ctDNA мутацияларына бағытталған.
ІІІ сатыдағы колоректальды қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда NGS негізіндегі ctDNA динамикалық мониторингі бір рет келу үшін 10 000 долларға дейін тұрады және екі аптаға дейінгі күту кезеңін қажет етеді. Осы зерттеудегі ColonAiQ® мультигендік метилдену сынағы арқылы пациенттер құнының оннан бір бөлігінде динамикалық ctDNA мониторингін жүргізе алады және екі күннің ішінде есеп ала алады.
Қытайда жыл сайын колоректальды қатерлі ісіктің 560 000 жаңа жағдайларына сәйкес, негізінен тоқ ішек обыры II-III сатысы бар клиникалық науқастар (пропорция шамамен 70%) динамикалық бақылауға неғұрлым шұғыл сұранысқа ие, содан кейін MRD динамикалық мониторингінің нарық көлемі жыл сайын миллиондаған адамдарға жетеді.
Зерттеу нәтижелерінің маңызды ғылыми және практикалық маңызы бар екенін байқауға болады. Кең ауқымды перспективалық клиникалық зерттеулер арқылы ол ПТР негізіндегі қанның ctDNA мультигендік метилдену технологиясын тоқ ішек обырының қайталануын болжау және қайталануын бақылау үшін сезімталдықпен, уақтылылықпен және үнемділікпен қолдануға болатындығын растады, бұл дәл медицинаның қатерлі ісікпен ауыратын науқастарға көбірек пайдасын тигізуге мүмкіндік береді. Зерттеу ColonAiQ® негізінде жасалған, KUNY әзірлеген колоректальды обырдың көп генді метилдену сынағы, оның ерте скрининг пен диагностикадағы клиникалық қолдану мәні орталық клиникалық зерттеумен расталған.
Гастроэнтерология (IF33.88), 2021 жылы асқазан-ішек аурулары саласындағы жетекші халықаралық журнал, Фудан университетінің Чжуншан ауруханасы, Фудан университетінің онкологиялық ауруханасы және басқа да беделді медициналық мекемелердің KUNYAN Biological-пен бірлесіп көп орталықты зерттеу нәтижелерін хабарлады, бұл ChangAiQ® ерте диагностикасы мен ерте түсті ісік диагностикасы мен ChangAiQ® скринингінің тамаша көрсеткіштерін растады. Бастапқыда ол колоректальды қатерлі ісіктің болжамдық мониторингінде әлеуетті қолдануды зерттейді.

Тәуекелді стратификацияда ctDNA метилизациясының клиникалық қолданылуын одан әрі растау, емдеу шешімдерін басшылыққа алу және колоректальды обырдың I-III сатысында ерте қайталану мониторингі үшін зерттеу тобы радикалды хирургиялық операциядан өткен және әр бақылау нүктесінде қан үлгілерін жинаған (үш айлық аралықпен) I-III сатыдағы колоректальды қатерлі ісікпен ауыратын 299 пациентті қамтыды, операциядан кейінгі бір апта ішінде және операциядан кейінгі динамикалық терапия үшін операциядан кейінгі бір ай. қанның ктДНҚ сынағы.
Біріншіден, ctDNA тестілеу колоректальды қатерлі ісікке шалдыққан науқастарда операцияға дейін де, операциядан кейінгі ерте кезеңде де қайталану қаупін болжай алатыны анықталды. Операция алдындағы ctDNA-оң емделушілерде операция алдындағы ctDNA-теріс емделушілерге қарағанда операциядан кейінгі қайталану ықтималдығы жоғары болды (22,0% > 4,7%). Операциядан кейінгі ерте ctDNA сынағы әлі де қайталану қаупін болжаған: радикалды резекциядан кейін бір айдан кейін ctDNA-оң пациенттер теріс пациенттерге қарағанда қайталану ықтималдығы 17,5 есе жоғары болды; команда сонымен қатар біріктірілген ctDNA және CEA тестісінің қайталануды анықтаудағы өнімділікті сәл жақсартқанын анықтады (AUC=0,849), бірақ бұл айырмашылық тек ctDNA (AUC=0,839) сынауымен салыстырғанда маңызды емес.
Тәуекел факторларымен біріктірілген клиникалық кезең қазіргі уақытта онкологиялық науқастардың тәуекел стратификациясының негізгі негізі болып табылады және қазіргі парадигмада пациенттердің үлкен саны әлі де қайталанады [4] және клиникада артық емдеу мен жеткіліксіз емдеу қатар жүретіндіктен жақсырақ стратификация құралдарының шұғыл қажеттілігі туындайды. Осыған сүйене отырып, топ колоректальды обырдың III сатысы бар науқастарды клиникалық қайталану қаупін бағалау (жоғары тәуекел (T4/ N2) және төмен тәуекел (T1-3N1)) және адъювантты емдеу кезеңі (3/6 ай) негізінде әртүрлі кіші топтарға жіктеді. Талдау көрсеткендей, ctDNA-оң науқастардың жоғары тәуекелді кіші тобында емделушілерде, егер олар алты ай адъювантты ем алған болса, қайталану жиілігі төмен болды; ctDNA-оң пациенттердің тәуекелі төмен кіші тобында адъювантты емдеу циклі мен емделуші нәтижелері арасында айтарлықтай айырмашылық болған жоқ; ал ctDNA-теріс емделушілерде ctDNA-оң емделушілерге қарағанда айтарлықтай жақсы болжам және операциядан кейінгі рецидивсіз кезең (RFS) ұзағырақ болды; I сатысы және төмен қауіпті II сатысы колоректальды қатерлі ісік Барлық ctDNA-теріс науқастар екі жыл ішінде қайталанбаған; сондықтан ctDNA-ны клиникалық белгілермен біріктіру тәуекелдің стратификациясын одан әрі оңтайландырады және қайталануды жақсы болжайды деп күтілуде.

Сурет 1. Колоректальды обырдың қайталануын ерте анықтау үшін POM1 кезінде плазмалық ctDNA талдауы
Динамикалық ctDNA тестілеуінің одан әрі нәтижелері ктДНҚ-ның динамикалық сынамасы оң болған емделушілерде аурудың қайталануын бақылайтын кезеңде дефинитивтік емнен кейін (радикалды операциядан кейін + адъювантты терапия) (3ACD-сурет) және ctDNA ісік қайталануынан ертерек (23B) бұрын қайталануын көрсете алатынын көрсетті. аурудың қайталануын ерте анықтау және дер кезінде араласу мүмкіндігін ұсынады.

Сурет 2. Колоректальды обырдың қайталануын анықтау үшін бойлық когортаға негізделген ctDNA талдауы

«Тоқ ішек обыры бойынша көптеген трансляциялық медицина зерттеулері пәнге жетекшілік етеді, әсіресе ctDNA негізіндегі MRD тесті қайталану қаупін стратификациялау, емдеу шешімдерін басқару және қайталануды ерте бақылау арқылы тоқ ішек қатерлі ісігі бар науқастарды операциядан кейінгі басқаруды жақсарту үшін үлкен әлеуетті көрсетеді.

Мутацияны анықтауға қарағанда жаңа MRD маркері ретінде ДНҚ метилденуін таңдаудың артықшылығы оның ісік тіндерінің толық геномдық секвенциясы скринингін қажет етпеуі, қанды сынау үшін тікелей пайдаланылуы және қалыпты тіндерден, қатерсіз аурулардан және клондық гемопоэзден туындайтын соматикалық мутацияларды анықтауға байланысты жалған-оң нәтижелерді болдырмау болып табылады.
Бұл зерттеу және басқа да қатысты зерттеулер ctDNA негізіндегі MRD тестісінің I-III сатыдағы колоректальды обырдың қайталануының ең маңызды тәуелсіз тәуекел факторы екенін растайды және емдеу шешімдерін, соның ішінде адъювантты терапияны «эскалациялау» және «төмендету» бойынша басшылыққа алуға көмектесу үшін пайдаланылуы мүмкін.
MRD саласы эпигенетикаға (ДНҚ метилденуі және фрагментомика) және геномикаға (ультра терең мақсатты секвенирлеу немесе тұтас геномды реттілік) негізделген бірқатар инновациялық, жоғары сезімтал және спецификалық талдаулармен қарқынды дамып келеді. Біз ColonAiQ® кең ауқымды клиникалық зерттеулерді ұйымдастыруды жалғастырады және қолжетімділікті, жоғары өнімділікті және қолжетімділікті біріктіретін және күнделікті клиникалық тәжірибеде кеңінен қолдануға болатын MRD тестілеуінің жаңа көрсеткіші бола алады деп күтеміз.
Анықтамалар
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Молекулярлық қалдық ауруды ерте анықтау және CIR арқылы колоректальды ісіктің I-III сатысы үшін қауіпті стратификация. JAMA Oncol. 20 сәуір 2023 жыл.
[2] «Қытай популяциясындағы колоректальды қатерлі ісік ауруының ауыртпалығы: ол соңғы жылдары өзгерді ме? , Қытайдың эпидемиология журналы, 41-том, №10, қазан 2020 ж.
[3] Таразона Н, Гимено-Валиенте Ф, Гамбарделла В, т.б. Тоқ ішектің локализацияланған қатерлі ісігіндегі ең аз қалдық ауруды бақылау үшін айналымдағы ісік ДНҚ-ның мақсатты келесі ұрпақ секвенциясы. Энн Онкол. 1 қараша 2019 ж.;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Метастатикалық емес тоқ ішек қатерлі ісігіне арналған адъювантты емдеу, жаңа стандарттар мен перспективалар. Қатерлі ісікпен емдеу Аян 2019;75:1-11.