Перспективті зерттеу: ПТР негізіндегі қанның ктДНҚ метилдену технологиясы колоректальды қатерлі ісік үшін MRD бақылауының жаңа дәуірін ашады.

Жақында JAMA Oncology (IF 33.012) Фудан университетінің онкологиялық ауруханасының профессоры Цай Гуо-ринг пен Шанхай Цзяо Тонг университетінің Медицина мектебінің Ренжи ауруханасының профессоры Ван Цзиннің командасының маңызды зерттеу нәтижесін [1] жариялады. KUNYUAN BIOLOGY-мен ынтымақтастық: «Молекулярлық қалдық ауруды ерте анықтау Айналымдағы ісік ДНҚ метилденуі және тәуекелді стратификация арқылы колоректальды обырдың I-III сатысы үшін тәуекелді стратификациялау)». Бұл зерттеу ПТР негізіндегі қанның ctDNA мультигендік метилдену технологиясын қолданатын әлемдегі алғашқы көп орталықты зерттеу болып табылады, ол тоқ ішек ісігінің қайталануын болжау және қайталануын бақылау үшін, MRD анықтау технологиясының қолданыстағы әдістерімен салыстырғанда үнемді техникалық жолды және шешімді қамтамасыз етеді. колоректальды обырдың қайталануын болжау мен бақылауды клиникалық қолдануды айтарлықтай жақсартуға және пациенттің өмір сүруін және өмір сүру сапасын айтарлықтай жақсартуға мүмкіндік береді. Зерттеу журнал мен оның редакторлары тарапынан да жоғары бағаланды және осы нөмірде негізгі ұсыныс қағазы ретінде көрсетілді және оны қарауға Испаниядан профессор Хуан Руиз-Баньобре мен Америка Құрама Штаттарынан профессор Аджай Гоэль шақырылды. Зерттеу туралы АҚШ-тағы жетекші биомедициналық медиа GenomeWeb де хабарлады.

Колоректальды қатерлі ісік (CRC) - Қытайдағы асқазан-ішек жолдарының кең таралған қатерлі ісігі. 2020 Халықаралық қатерлі ісіктерді зерттеу агенттігінің (IARC) деректері Қытайдағы 555 000 жаңа жағдай әлемнің шамамен 1/3 бөлігін құрайтынын көрсетеді, бұл Қытайда жиі кездесетін қатерлі ісік ауруларының екінші орынға көтерілуімен; 286 000 өлім дүние жүзінің шамамен 1/3 бөлігін құрайды, бұл Қытайдағы қатерлі ісік өлімінің бесінші жиі кездесетін себебі болып табылады. Қытайдағы өлімнің бесінші себебі. Бір қызығы, диагноз қойылған науқастардың арасында TNM I, II, III және IV сатылары сәйкесінше 18,6%, 42,5%, 30,7% және 8,2% құрайды. Науқастардың 80%-дан астамы ортаңғы және кеш кезеңдерінде, ал олардың 44%-ында бауыр мен өкпеге бір мезгілде немесе гетерохронды дистанциялық метастаздар бар, олар өмір сүру мерзіміне елеулі әсер етеді, тұрғындарымыздың денсаулығына қауіп төндіреді және ауыр әлеуметтік және экономикалық зардаптарға әкеледі. ауыртпалық. Ұлттық онкологиялық орталықтың статистикасына сәйкес, Қытайда тоқ ішек обырын емдеу құнының орташа жылдық өсуі шамамен 6,9% -дан 9,2% құрайды, ал диагноз қойылғаннан кейін бір жыл ішінде пациенттердің жеке денсаулығына жұмсалатын шығындар 60% құрайды. отбасының табысы. Онкологиялық науқастар аурудан зардап шегеді, сонымен қатар үлкен экономикалық қысымға ұшырайды [2].
Колоректальды қатерлі ісік зақымдануының 90 пайызы хирургиялық жолмен жойылуы мүмкін, ісік неғұрлым ертерек анықталса, радикалды хирургиялық резекциядан кейінгі бес жылдық өмір сүру деңгейі соғұрлым жоғары болады, бірақ радикалды резекциядан кейінгі жалпы қайталану деңгейі әлі де шамамен 30% құрайды. Қытай халқының тоқ ішек қатерлі ісігінің бес жылдық өмір сүру деңгейі I, II, III және IV кезеңдері үшін сәйкесінше 90,1%, 72,6%, 53,8% және 10,4% құрайды.
Минималды қалдық ауру (MRD) радикалды емдеуден кейін ісіктердің қайталануының негізгі себебі болып табылады. Соңғы жылдары қатты ісіктерді MRD анықтау технологиясы жылдам дамыды және бірнеше ауыр салмақты бақылау және интервенциялық зерттеулер операциядан кейінгі MRD күйі колоректальды қатерлі ісіктің операциядан кейінгі қайталану қаупін көрсете алатынын растады. ctDNA тестісінің артықшылығы инвазивті емес, қарапайым, жылдам, үлгінің жоғары қолжетімділігімен және ісіктердің гетерогенділігін жеңеді.
АҚШ-тың тоқ ішек қатерлі ісігіне арналған NCCN нұсқаулары және тоқ ішек қатерлі ісігіне арналған Қытай CSCO нұсқаулары тоқ ішек қатерлі ісігінде операциядан кейінгі қайталану қаупін анықтау және адъювантты химиотерапияны таңдау үшін ctDNA тестілеуі II сатысы бар науқастар үшін адъювантты емдеу шешімдерін қабылдауға көмектесетін болжамды және болжамды ақпарат бере алатынын айтады. немесе ІІІ тоқ ішек қатерлі ісігі. Дегенмен, бар зерттеулердің көпшілігі күрделі процесске, ұзақ уақытқа жеткізуге және жоғары құнына ие [3], жалпыланудың шамалы жетіспеуі және онкологиялық науқастар арасында таралуы төмен, жоғары өнімді секвенирлеу технологиясына (NGS) негізделген ctDNA мутацияларына бағытталған.
ІІІ сатыдағы колоректальды қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда NGS негізіндегі ctDNA динамикалық мониторингі бір рет келу үшін 10 000 долларға дейін тұрады және екі аптаға дейінгі күту кезеңін қажет етеді. Осы зерттеудегі ColonAiQ® мультигендік метилдену сынағы арқылы пациенттер құнының оннан бір бөлігінде динамикалық ctDNA мониторингін жүргізе алады және екі күннің ішінде есеп ала алады.
Қытайда жыл сайын 560 000 жаңа колоректальды қатерлі ісік жағдайларына сәйкес, негізінен II-III сатыдағы колоректальды қатерлі ісікпен ауыратын клиникалық науқастар (пропорция шамамен 70%) динамикалық бақылауға шұғыл сұранысқа ие, содан кейін MRD динамикалық мониторингінің нарық көлемі. Колоректальды қатерлі ісік жыл сайын миллиондаған адамдарға жетеді.
Зерттеу нәтижелерінің маңызды ғылыми және практикалық маңызы бар екенін байқауға болады. Кең ауқымды перспективалық клиникалық зерттеулер арқылы ол ПТР негізіндегі қанның ctDNA мультигендік метилдену технологиясын тоқ ішек ісігінің қайталануын болжау және қайталануын бақылау үшін сезімталдықты, уақтылылықты және үнемділікті қолдануға болатындығын растады, бұл дәл медицинаның қатерлі ісікпен ауыратын науқастардың көбірек пайдасына жақсырақ мүмкіндік береді. . Зерттеу ColonAiQ® негізінде жасалған, KUNY әзірлеген колоректальды обырдың көп генді метилдену сынағы, оның ерте скрининг пен диагностикадағы клиникалық қолдану мәні орталық клиникалық зерттеумен расталған.
Гастроэнтерология (IF33.88), 2021 жылы асқазан-ішек аурулары саласындағы жетекші халықаралық журнал Фудан университетінің Чжуншан ауруханасы, Фудан университетінің онкологиялық ауруханасы және басқа да беделді медициналық мекемелердің KUNYAN Biological журналымен бірлесіп көп орталықты зерттеу нәтижелерін хабарлады. ColonAiQ® ChangAiQ® колоректальды обырдың ерте скринингі мен ерте диагностикасындағы тамаша көрсеткіштері, және Бастапқыда ол колоректальды қатерлі ісіктің болжамдық мониторингінде әлеуетті қолдануды зерттейді.

Тәуекелді стратификацияда ctDNA метилизациясының клиникалық қолданылуын одан әрі растау, емдеу шешімдерін басшылыққа алу және колоректальды обырдың I-III сатысында қайталануын ерте бақылау үшін зерттеу тобына радикалды хирургиялық операция жасалған және қан үлгілерін жинаған I-III сатыдағы колоректальды обырмен ауыратын 299 пациент кірді. операциядан бір апта бұрын, операциядан кейін бір ай ішінде және динамикалық үшін операциядан кейінгі адъювантты терапияда әрбір бақылау нүктесі (үш ай аралығы) қанның ктДНҚ сынағы.
Біріншіден, ctDNA тестілеу колоректальды қатерлі ісікке шалдыққан науқастарда операцияға дейін де, операциядан кейінгі ерте кезеңде де қайталану қаупін болжай алатыны анықталды. Операция алдындағы ctDNA-оң емделушілерде операция алдындағы ctDNA-теріс емделушілерге қарағанда операциядан кейінгі қайталану ықтималдығы жоғары болды (22,0% > 4,7%). Операциядан кейінгі ерте ctDNA сынағы әлі де қайталану қаупін болжаған: радикалды резекциядан кейін бір айдан кейін ctDNA-оң пациенттер теріс пациенттерге қарағанда қайталану ықтималдығы 17,5 есе жоғары болды; команда сонымен қатар біріктірілген ctDNA және CEA сынағы қайталануды анықтаудағы өнімділікті сәл жақсартқанын анықтады (AUC=0,849), бірақ бұл айырмашылық тек ctDNA (AUC=0,839) сынауымен салыстырғанда маңызды емес. 0,839).
Тәуекел факторларымен біріктірілген клиникалық кезең қазіргі уақытта онкологиялық науқастардың тәуекелді стратификациясының негізгі негізі болып табылады және қазіргі парадигмада пациенттердің көп саны әлі де қайталанады [4] және артық емдеу және стратификациялау құралдарына шұғыл қажеттілік бар. емханада жеткіліксіз емделу қатар жүреді. Осыған сүйене отырып, топ колоректальды обырдың III сатысы бар науқастарды клиникалық қайталану қаупін бағалау (жоғары тәуекел (T4/ N2) және төмен тәуекел (T1-3N1)) және адъювантты емдеу кезеңі (3/6 ай) негізінде әртүрлі кіші топтарға жіктеді. Талдау көрсеткендей, ctDNA-оң науқастардың жоғары тәуекелді кіші тобында емделушілерде, егер олар алты ай адъювантты ем алған болса, қайталану жиілігі төмен болды; ctDNA-оң пациенттердің тәуекелі төмен кіші тобында адъювантты емдеу циклі мен емделуші нәтижелері арасында айтарлықтай айырмашылық болған жоқ; ал ctDNA-теріс емделушілерде ctDNA-оң емделушілерге қарағанда айтарлықтай жақсы болжам және операциядан кейінгі рецидивсіз кезең (RFS) ұзағырақ болды; I сатысы және төмен қауіпті II сатысы колоректальды қатерлі ісік Барлық ctDNA-теріс науқастар екі жыл ішінде қайталанбаған; сондықтан ctDNA-ны клиникалық белгілермен біріктіру тәуекелдің стратификациясын одан әрі оңтайландырады және қайталануды жақсы болжайды деп күтілуде.

Сурет 1. Колоректальды обырдың қайталануын ерте анықтау үшін POM1 кезінде плазмалық ctDNA талдауы
Динамикалық ctDNA тестілеуінің одан әрі нәтижелері ктДНҚ оң динамикалық сынағы бар емделушілерде қайталану қаупінің түпкілікті емдеуден кейін аурудың қайталануын бақылау кезеңінде (радикал операциядан кейін + адъювантты терапия) теріс ctDNA бар емделушілерге қарағанда айтарлықтай жоғары екенін көрсетті (3ACD суреті), және ctDNA ісіктің қайталануын бейнелеуден 20 ай бұрын көрсете алады (3B-сурет), аурудың қайталануын ерте анықтау және дер кезінде араласу мүмкіндігін ұсынады.

Сурет 2. Колоректальды обырдың қайталануын анықтау үшін бойлық когортаға негізделген ctDNA талдауы

«Тоқ ішек обыры бойынша көптеген трансляциялық медицина зерттеулері пәнге жетекшілік етеді, әсіресе ctDNA негізіндегі MRD тесті қайталану қаупін стратификациялау, емдеу шешімдерін басқару және қайталануды ерте бақылау арқылы тоқ ішек қатерлі ісігі бар науқастарды операциядан кейінгі басқаруды жақсарту үшін үлкен әлеуетті көрсетеді.

Мутацияны анықтаудан жаңа MRD маркері ретінде ДНҚ метилденуін таңдаудың артықшылығы оның ісік тіндерінің толық геномдық секвенциясы скринингін қажет етпеуі, қанды сынау үшін тікелей пайдаланылады және қалыпты жағдайдан туындайтын соматикалық мутацияларды анықтауға байланысты жалған оң нәтижелерді болдырмау болып табылады. тіндер, қатерсіз аурулар және клондық гемопоэз.
Бұл зерттеу және басқа да байланысты зерттеулер ctDNA негізіндегі MRD тестісінің I-III сатыдағы колоректальды обырдың қайталануының ең маңызды тәуелсіз тәуекел факторы екенін және емдеу шешімдерін, соның ішінде адъювантты терапияны «эскалациялау» және «төмендету» бойынша басшылыққа алуға көмектесетінін растайды. MRD колоректальды обырдың I-III сатысында операциядан кейін қайталану қаупінің ең маңызды тәуелсіз факторы болып табылады.
MRD саласы эпигенетикаға (ДНҚ метилденуі және фрагментомика) және геномикаға (ультра терең мақсатты секвенирлеу немесе тұтас геномды реттілік) негізделген бірқатар инновациялық, жоғары сезімтал және спецификалық талдаулармен қарқынды дамып келеді. Біз ColonAiQ® кең ауқымды клиникалық зерттеулерді ұйымдастыруды жалғастырады және қолжетімділікті, жоғары өнімділікті және қолжетімділікті біріктіретін және күнделікті клиникалық тәжірибеде кеңінен қолдануға болатын MRD тестілеуінің жаңа көрсеткіші бола алады деп күтеміз.
Анықтамалар
[1] Мо С, Е Л, Ван Д, Хан Л, Чжоу С, Ван Х, Дай В, Ван Ы, Луо В, Ван Р, Сю Ю, Цай С, Лю Р, Ван З, Цай Г. Ерте анықтау Айналымдағы ісік ДНҚ метилденуі арқылы колоректальды обырдың I-III сатысы үшін молекулярлық қалдық ауру және тәуекел стратификациясы. JAMA Oncol. 20 сәуір 2023 жыл.
[2] «Қытай халқының колоректальды қатерлі ісік ауруының ауыртпалығы: соңғы жылдары ол өзгерді ме? , Қытай эпидемиология журналы, том. 41, № 10, қазан 2020 ж.
[3] Таразона Н, Гимено-Валиенте Ф, Гамбарделла В, т.б. Тоқ ішектің локализацияланған қатерлі ісігіндегі ең аз қалдық ауруды бақылау үшін айналымдағы ісік ДНҚ-ның мақсатты келесі ұрпақ секвенциясы. Энн Онкол. 1 қараша 2019 жыл;30(11):1804-1812 ж.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Метастатикалық емес тоқ ішек қатерлі ісігіне арналған адъювантты емдеу, жаңа стандарттар мен перспективалар. Қатерлі ісікпен емдеу Аян 2019;75:1-11.